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近日，广东省第二东谈主民病院生殖医学中心和谐四川大学、北京协和病院和中国科学院动物探究所在Advanced Science在线发表了题为“NLRP14 safeguards calcium homeostasis via regulating the K27 ubiquitination of NCLX in oocyte-to-embryo transition”的最新探究效果，初度系统性揭示了卵母子源因子NLRP14与UHRF1协同调控卵子钙稳态和早期胚胎发育，并毅然出卑劣调控的唯独要津钙离子通谈NCLX（也称为 Slc8b1），为领路母源因子在早期发育中的功能和机制提供了新范式，为东谈主们通晓人命之初的要津事件“钙动荡”提供了新的陈迹和搅扰靶标。
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卵子质地是决定胚胎发育和女性生养力的要津。卵子染色体非整倍性和细胞质的质地下落是酿成胚胎发育禁锢的伏击原因。赞成生殖临床中，常见胚胎发育禁锢、胚胎着床失败和流产的高发，但广漠情况下原因不解，也很难进行灵验的搅扰。探究卵子和胚胎质地和发育潜能的决定身分，尤其是探究非整倍性产生的原因和母源因子在早期发育中的作用可为赞成生殖临床中不孕不育的病因会诊和搅扰提供伏击陈迹。
一个人命始发于受精。受精前高度分化的精子和卵子处于相对静止气象，受精经过中一朝精子和卵子交融，胞质Ca2+就会马上高潮而激活卵子，驱动个体发育。Ca2+ 升高不是一次性的，而随后会出现一系列重叠的钙Ca2+升高，可握续数小时，称为[Ca2+]i 动荡，这对胚胎发育至关伏击，但握续[Ca2+]i 动荡看护的机制仍然是一个谜。
NLRP14的雌性KO小鼠 (Nlrp14mNull)透澈不育，其胚胎禁锢在2-细胞阶段。最初，探究团队分歧网罗了对照组和 Nlrp14mNull组的卵母细胞进行微量卵白质组分析。发现UHRF1在Nlrp14mNull的卵母细胞中显贵下落。相接微量卵白质组中下落围聚和IP-MS走漏，UHRF1是唯独同期发现的卵白。值得一提的是，中国科学院生物物理探究所朱冰课题组在Nature报谈母源卵白Stella通过调控UHRF1定位来禁锢DNMT1介导的不常常DNA甲基化。需要可贵的是，在Stella敲除小鼠出身20天后的充分助长的卵母细胞中，部分UHRF1仍定位于细胞核。这标明卵母细胞中UHRF1的亚细胞定位调控不单是是通过Stella来完成的。为了进一步说明NLRP14是否参与卵母细胞中UHRF1的亚细胞定位，探究者构建了Nlrp14mNull; StellamNull双敲除小鼠，发现胞质定位的UHRF1透澈转位到细胞核中这标明NLRP14与Stella协同调控卵母细胞中UHRF1的胞质定位。中国科学院动物探究所郭帆课题组在最近发表的Nature Genetics论文中，报谈缺失母源NLRP14的受精卵中胞质定位的UHRF1及DNMT1转位到细胞核，导致胚胎基因组DNA甲基化升高。关联词缺失母源Dnmt1的胚胎E14.0致死；缺失母源Dnmt3l的胚胎E10.0致死；缺失母源Dnmt3a约略同期缺失Dnmt3a/Dnmt3b的胚胎均在E9.5–10.5致死。
以上收尾标明受精卵中DNA甲基化的很是不及以酿成着床前胚胎发育很是，这教唆酿成缺失母源NLRP14的胚胎2-细胞禁锢的主要原因仍然不解。
为了找出 Nlrp14mNull小鼠胚胎发育停滞的原因，探究团队进行卵母细胞纺锤体移植（spindle-transfer）本质，发现Nlrp14mNull胚胎2-细胞禁锢的主要原因是胞质颓势（图1）。
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△图1 纺锤体置换本质标明Nlrp14mNull卵母细胞主要存在胞质颓势
欧博正网通过对卵母细胞细胞质关连质地点向的系统性筛查，最终笃定Nlrp14mNull卵母细胞的很是钙稳态是酿成胚胎发育禁锢的主要原因，发达为线粒体能源学和形态很是，以及胞质钙离子浓度显贵升高，无法产生[Ca2+]i动荡（图2）。同期，缺失UHRF1的卵母细胞, NLRP14卵白显贵下落，其钙稳态关连方向亦然严重受损。
△图2 Nlrp14mNull卵母细胞的很是钙稳态
临了作家探究了哪个钙离子通谈关连卵白参与了Nlrp14敲除导致的卵母细胞钙稳态颓势，通过对扫数钙离子通谈卵白进行一一考据，发现NCLX是唯独要津的受调控卵白，其在Nlrp14mNull卵母细胞中透澈丢失。进一步的生化本质走漏，NLRP14主要与NCLX的IDR区互作，并影响其K27泛素化修饰以看护其卵白厚实性。
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△图3 母源因子NLPR4看护受精后“钙动荡”机制模式图
细胞分裂经过中染色体的均瓜分离到子细胞中，染色体分离特殊酿成的非整倍性是导致肿瘤发生的伏击原因之一。染色体分离受到纺锤体拼装历练点（spindle assembly checkpoint, SAC）的严实监测和保险。哺乳动物的卵母细胞减数分裂是一种特化的细胞分裂形式，很容易出错。在东谈主类中，约30%的卵母细胞存在很是数量标染色体，而且跟着年级增多，非整倍性比例逐年擢升，这是酿成非整倍体胚胎和不孕的伏击原因。卵母细胞染色体非整倍性昭着高于有丝分裂细胞和雄性生殖细胞的原因现在还穷乏明晰的坚忍，这是否与SAC功能联系还存在争议。
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近日，广东省第二东谈主民病院生殖医学中心和谐中国科学院动物探究所在发育生物学范围有名经典期刊Development上发表了题为Mad2 is dispensable for accurate chromosome segregation but becomes essential when oocytes are subjected to environmental stress的筹论说文，揭示了有丝分裂SAC中枢组分之一的Mad2（Mad2l1）卵白在小鼠卵母细胞减数分裂染色体分离中的非必要性与非冗余性，而所以一种出东谈见识象的变装参与救援染色体分离，幸免卵母细胞在靠近环境压力时的染色体特殊分离。
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广东省第二东谈主民病院生殖医学中心孙青原探究员、欧湘红教师和孟铁刚探究员、四川大学李中瀚教师、北京协和病院复杂重症苦楚病国度要点本质室黄超兰教师和中国科学院动物探究所王震波探究员为共同通信作家。广东省第二东谈主民病院生殖医学中心孟铁刚探究员、中国科学院大学博士探究生郭佳妮、北京大学医学部基础医学院博士探究生朱柳、四川大学人命科学学院博士后殷倚轲为该论文的第一作家。
论文聚拢：
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https://doi.org/10.1002/advs.202301940
最初，探究者在卵母细胞中特异敲除纺锤体拼装历练点卵白Mad2，发现第一次减数分裂程度昭着加速(图4)。不管体内熟识已经体外培养，缺失Mad2的卵母细胞齐提前排出第一极体。与之对应的是，熟识促进因子（maturation-promoting factor, MPF）在前中期提前降解，使分离酶（separase）提前激活，导致同源染色体提前分离。除此除外，在用低浓度的微管干扰剂处理卵母细胞后，也理会了Mad2的缺失使卵母细胞丧失了看护MI中期停滞的智力。
△图4. Mad2的缺失导致卵母细胞第一次减数分裂程度加速
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令东谈主不测的是，尽管卵母细胞减数分裂熟识程度加速，关联词Mad2敲除小鼠的生养力却莫得受到影响。染色体铺片的收尾也走漏，敲除组卵母细胞在体内熟识后，产生整倍体的次级卵母细胞。关联词，当探究者将敲除组卵母细胞置于体外培养时，却有约50%的次级卵母细胞走漏出染色体数量很是。值得可贵的是，在这部分卵子中，小数的姐妹染色单体也过早地分离。进一步的活细胞成像分析走漏，在这些卵母细胞中，第一次减数分裂阶段的染色体摆设事件是低效和不厚实的，在染色体分离时存在不同步转移的过期染色体（lagging chromosome）。另外，探究者还发现Mad2的敲除不影响其他SAC组分Bub3、BubR1和Mad1的动粒召募，也不影响Mps1关于染色体均瓜分离的功能阐扬。
幸运快艇电子游戏中国体育app临了，为了进一步探究环境关于缺失Mad2卵母细胞染色体分离结局的影响，探究东谈主员对其施加环境压力，将参预第一次减数分裂前中期的卵母细胞转动至低温环境（30℃，其他条目不变）培养。通过整倍性分析发现，比较于37℃组，低温组染色体分离特殊遽然增多，而且绝大部分的姐妹染色单体齐过早地分离，其程度和数量特殊均更为严重。标明缺失Mad2的卵母细胞染色体分离对外界干扰愈加敏锐，更容易出错(图5)。
△图5. 缺失Mad2的卵母细胞在体外培养时染色体分离特殊增多
总而言之，该探究发现Mad2行为SAC信号级联的伏击组分之一，在铁心第一次减数分裂的程度和时长中阐扬作用，但令东谈主不测的是，尽管缺失Mad2的卵母细胞减数分裂熟识程度裁汰，但排出卵母细胞的染色体数量和雌性生养力莫得受到影响，说明Mad2关于体内瞻仰卵母细胞的染色体正确分离并不是必需的，关联词Mad2的存在可防护卵母细胞在靠近环境刺激时可能产生的染色体分离特殊(图6)。该探究不仅有助于了解有别于有丝分裂的减数分裂染色体分离铁心机制，还加深了咱们对减数分裂SAC信号通路以及SAC卵白之间单干互助的新通晓。
△图6. Mad2在有丝分裂与减数分裂中的职能比较。
广东省第二东谈主民病院生殖医学中心孙青原探究员、孟铁刚探究员和中国科学院动物所王震波探究员为论文共同通信作家，中国科学院大学博士探究生乔竞谊为该论文的第一作家。
原文聚拢：https://journals.biologists.com/dev/article-lookup/doi/10.1242/dev.201398
大众先容
欧湘红
主任医师
生殖内分泌博士，博士后，博士生导师，获“中国医学探究型东谈主才”，“广东省了得后生医学东谈主才”，“岭南生殖名医”，“崇德力行好大夫好故事——力行奖”名称。广东省病院协会生殖医学发展处置专委会主委、广东省医学会生殖医学分会常委。
从事妇产科及赞成生殖手艺22年。擅长疑难不孕症患者治愈，尤其关于乐龄、卵巢储备功能减退、子宫内膜异位症、反复试管失败、严重子宫腔粘连、复发性流产的病因学筛查和治愈、反复着床失败具有丰富的治愈教养。薄情生殖力保照料念，率先开展卵巢皮质冷冻手艺，为弘大肿瘤患者提供生养力保护，助力女性生养力保存。
主握国度当然科学基神志4项、获国度紧要研发1项、主握国度要点研发筹画课题/子课题2项，主握国度优秀博士后基金一项，省级科研基金五项。参与多项国度当然科学基金资助探究。主握两项省级科学基金和主要参与国度当然科学基金、省当然科学基金等伏击科研神志4项，并获国度级科技逾越奖一项，省级科技逾越奖一项。
在Cell Stem Cell、Nat Biomed Eng、Nat Commun 、Nucleic Acids Res、 Hum Mol Genet 、 Hum Reprod 、Genetics 等有名杂志发表SCI论文58篇。（其中10分以上10篇）
出诊时刻：除周四下昼与周日外，每天出诊
生殖医学中心：一号楼6楼（试管婴儿手术区）、一号楼7楼（生殖女科门诊）、一号楼9楼（生殖男科门诊、生殖查验、抽血打针）、十号楼17楼（生殖腔镜）；020-891682052024年欧博百家乐